再生障礙性貧血與免疫功能紊亂的關(guān)系
眾所周知，再生障礙性貧血是由多種原因引起的骨髓造血功能衰竭現象?；颊叩娜毎麥p少，威脅患者的生命?？茖W(xué)的護理工作有緩和的效果。下一位編輯介紹再生障礙性貧血病的信息。
1 免疫系統功能紊亂參與了造血干細胞的直接損傷
本世紀70年代,抗淋巴細胞球蛋白和/或環(huán)胞素A在臨床上用于再障患者的治療,取得了與骨髓移植同樣的臨床效果〔2〕,使人們認識到再障的發(fā)病與免疫學(xué)因素有關(guān)。以后的研究也證明，免疫損傷與再障發(fā)病有著(zhù)密切的關(guān)系,并認為所有的免疫細胞及它們的可溶性產(chǎn)物都可能參與了對骨髓造血干細胞的損傷,尤其是T淋巴細胞亞群中的CD8+細胞。Maciejeuski〔3〕再障礙患者外周血液和骨髓存在大量細胞毒性t淋巴細胞，直接或間接參與骨髓干細胞損傷。CD8+淋巴細胞在再障礙的急性期間被激活，不僅能抑制自己和普通人的造血細胞克隆的形成，還能產(chǎn)生大量的γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)等造血細胞抑制因子，這兩種淋巴因子在體外和體內都能強烈抑制骨髓造血干細胞的增殖。1994年Nistico等〔5〕18例再障礙患者骨髓細胞中，發(fā)現γ-干擾素基因存在的14例高表現。其他類(lèi)型的骨髓增生不良患者包括骨髓增生異常綜合征、低增生性白血病、化療引起的全血細胞減少等11例與普通人對照的20例骨髓細胞中，沒(méi)有擴大到γ-干擾素基因。骨髓細胞中γ-干擾素基因的高表現被認為是再障礙與其他骨髓增生不良癥的標志之一。進(jìn)一步研究表明，再障礙患者骨髓細胞中γ-干擾素基因的高表現與臨床免疫抑制劑的治療效果密切相關(guān)。14例γ-干擾素基因表現高的患者經(jīng)免疫抑制劑治療后，取得良好的臨床效果，骨髓細胞中γ-干擾素基因表現比治療前明顯減少。在有些再障患者中,不僅T淋巴細胞參與了再障的發(fā)生,單核?巨噬細胞及產(chǎn)生抗體的B淋巴細胞也能夠抑制造血干細胞克隆的形成。在再障礙的發(fā)病學(xué)研究中，也有違反上述結論的實(shí)驗結果。例如，①正常的t淋巴細胞也能抑制骨髓干細胞的生長(cháng)7，有些患者發(fā)現外周血液中的CTL無(wú)法抑制自己的骨髓造血干細胞的生長(cháng)。②γ-干擾素在IL-3存在的條件下，不僅能抑制骨髓造血干細胞的生長(cháng)，還能促進(jìn)骨髓造血干細胞的增殖〔8〕。③產(chǎn)生抗體的b淋巴細胞參與再障礙的發(fā)生，患者血清應能抑制正常人骨髓造血干細胞的生長(cháng)。相反，許多患者的血清可以刺激造血干細胞的生長(cháng)。有些人認為再障礙患者不僅有免疫系統的激活，還有免疫系統的抑制。理由是①骨髓是造血器官，也是免疫器官。在造血功能衰竭的同時(shí)，免疫細胞的數量和質(zhì)量也受到影響，再障礙患者外周血和骨髓淋巴細胞相對上升，其絕對值仍在下降。②再障礙和白血病一樣，也是克隆性疾病。病毒感染、電離放射線(xiàn)和細胞毒性藥物引起的細胞損傷有兩種情況:一種是與細胞生長(cháng)分化相關(guān)的癌基因的激活，促進(jìn)細胞惡性增殖、分化障礙，促進(jìn)白血病的發(fā)生，另一種是促進(jìn)細胞生長(cháng)分化的基因滅活，使細胞生長(cháng)分化停滯，引起骨髓增殖不良。也就是說(shuō)，再障礙患者中有潛在的病變細胞克隆。免疫監測作為人體免疫系統的重要功能之一，應該識別并清除該病變克隆，但再障礙患者因免疫系統的不健全而無(wú)法實(shí)現，一部分慢性再障礙患者進(jìn)化為MDS或白血病10。
2免疫功能紊亂可以促進(jìn)造血干細胞的枯萎
細胞的枯萎和增殖是同一事物的兩個(gè)方面，在維持正常組織細胞數量平衡方面具有同等重要意義。Maciejewski等11再障礙患者骨髓中CD34+細胞的數量明顯低于正常人，克隆的形成能力也大幅度降低。Morley〔12〕再障礙患者骨髓細胞的DNA修復能力受到抑制，在免疫抑制劑治療后，這種修復抑制也無(wú)法恢復。在完整的細胞周期中，DNA損傷的修復在G1期完成，只要完成DNA損傷的修復，細胞就有可能進(jìn)入s期，如果不能完成分裂的DNA損傷的修復，細胞就停滯在G1期，最后枯萎。Philport〔13〕通過(guò)流式細胞計研究發(fā)現，再障礙患者外周血液和骨髓CD34+細胞枯萎的數量明顯高于正常人，對枯萎感應因素的敏感性增加。在再障礙患者中，免疫功能的障礙可以通過(guò)以下方法誘發(fā)造血干細胞的枯萎:①直接誘發(fā)細胞的枯萎。再障礙患者中存在大量激活的CD8+T淋巴細胞及其發(fā)生的IFN-γ和LT，可直接誘發(fā)造血干細胞的凋亡(14)②細胞因子通過(guò)Fas抗原或IL-1β轉換酶(ICE)誘發(fā)細胞的凋亡。Fas抗原(CD95)是神經(jīng)生長(cháng)因子受體/腫瘤壞死因子受體家庭的一員，其配體作用可以啟動(dòng)細胞的凋亡8。正常的CD34+細胞幾乎沒(méi)有Fas抗原的表達,IFN-γ和LT可通過(guò)提高Fas抗原的表達而介導靶細胞的凋亡〔15〕，而IL-1β則可能通過(guò)IL-1β轉換酶(ICE)誘導細胞凋亡〔16〕。③通過(guò)一氧化氮(NO)導致造血干細胞枯萎。NO作為重要的細胞信息分子有雙重作用，一方面參與細胞之間的信息傳遞，另一方面參與目標細胞的損傷，引起DNA的斷裂和基因的突變，可以在體外誘導很多細胞的凋亡17。NO供應體可直接抑制正常人的骨髓或CD34+細胞的集成形成單位18。在再障患者中，高表達的IL-1,IFN-γ和TNF-β等造血抑制因子，能夠在許多細胞系中誘導一氧化氮聚合酶(NOS2)的合成〔19〕。NOS2一經(jīng)合成便可持續催化產(chǎn)生大量的一氧化氮(NO)，從而造成細胞毒性反應，誘發(fā)許多細胞的凋亡。由此不難看出,造血抑制因子通過(guò)Fas，ICE和NO介導的造血干細胞的凋亡，也許是再障發(fā)病的重要分子基礎。
3 免疫功能的紊亂參與骨髓造血微環(huán)境的缺陷
骨髓的造血微環(huán)境，包括微循環(huán)和基質(zhì)。骨髓造血活動(dòng)與骨髓微環(huán)境有著(zhù)密切的關(guān)系。正常的骨髓竇狀隙微循環(huán)和基質(zhì)細胞是骨髓細胞正常造血的必要條件。因此，骨髓微環(huán)境的缺陷必然會(huì )導致骨髓造血干細胞增生不良。骨髓基質(zhì)細胞包括網(wǎng)狀細胞、纖維細胞、脂肪細胞、內皮細胞和巨食細胞等，可以產(chǎn)生多種造血因子，參與骨髓造血細胞的生長(cháng)分化。再障礙患者中，骨髓基質(zhì)細胞有明顯異常。與普通人相比，在再障礙患者的骨髓中，巨食細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、顆粒細胞-巨食細胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL？2水平明顯上升，白細胞介素？1受體α拮抗劑（IL-1rα）水平明顯降低。臨床上，一些細胞因子可以作為再障礙患者的輔助治療，如重組的IL-1Rα、可溶性IL-1R、干細胞因子和造血成長(cháng)因子，已經(jīng)進(jìn)行了有益的嘗試。
再生障礙性貧血和免疫功能障礙的關(guān)系相信大家都知道。疾病的發(fā)生會(huì )降低患者的身體質(zhì)量，降低患者的免疫力。許多疾病有機會(huì )鉆空子，大家在生活中要注意自己的行為習慣。
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