47歲男子每天堅持喝枸杞水降血糖、養腎，半年后健康狀況如何了？
關(guān)鍵詞：血糖
隨著(zhù)新藥開(kāi)發(fā)趨于全球化，國際多中心臨床試驗
（Multi-regional clinical trual
，
MRCT
）已經(jīng)被廣泛應用，并成為新藥注冊臨床試驗數據的主要來(lái)源，用于不同國家的新藥申請。
作為新藥全球研發(fā)過(guò)程中臨床試驗的一種組織形式，
MRCT
在設計、實(shí)施、分析、管理等方面比一般的臨床試驗更為復雜。在
MRCT
中，藥物治療效果在不同地區的差異，往往是解釋
MRCT
結果最大的困難之一，也是藥品審評決策的難點(diǎn)。隨著(zhù)監管部門(mén)面對的新藥申請
MRCT
數據增多，設計、實(shí)施和評價(jià)
MRCT
仍具有高度挑戰性。
申報者如何嘗試突破這些
“
痛點(diǎn)
”
，輔助審評部門(mén)，加速基于
MRCT
數據申報快速獲批？在近日召開(kāi)的北京醫院臨床試驗研究中心成立大會(huì )暨
“2016
年藥品臨床研究和發(fā)展及風(fēng)險管理高峰論壇
”
上，沈陽(yáng)藥科大學(xué)教授、禮來(lái)亞洲基金風(fēng)險合伙人蘇嶺建議：第一，
MRCT
計劃越早、越全面，
MRCT
的優(yōu)勢越有機會(huì )得到體現，但難度也較大?？梢灾?zhù)重在計劃設計階段事先確定，并強調鼓勵開(kāi)展早期探索性研究，加強與相關(guān)地區藥品監管部門(mén)的溝通與咨詢(xún)。第二，
MRCT
臨床研究者和相關(guān)地區的專(zhuān)家要參與試驗計劃和設計，使
MRCT
的設計符合相關(guān)地區的具體情況和醫療實(shí)踐，滿(mǎn)足監管部門(mén)的要求，保證
GCP
合規和臨床試驗的可靠性及數據質(zhì)量。
各國頻出指導原則
今年
11
月，在東京舉辦的
ICH
國際協(xié)調會(huì )發(fā)布的數據顯示，在日本基于
MRCT
的新藥上市申請批準逐年增加，
2015
年
115
個(gè)獲批的新藥中
23
個(gè)數據基于
MRCT
，占比為
20%
；
2014
年，
MRCT
占比較高，
119
個(gè)獲批的新藥中有
32
個(gè)，占比達到
26.9%
；但
2008
年，基于
MRCT
數據獲批的新藥還幾乎是
。
中國科學(xué)院院士、北京醫院院長(cháng)曾益新指出，雖然
MRCT
一方面可以減少重復臨床試驗，推動(dòng)全球同步開(kāi)發(fā)，提高新藥研發(fā)效率，使患者盡早獲得新藥治療；另一方面，有機會(huì )研究藥物作用在不同地區或人群中的異同，但從各國監管實(shí)施情況來(lái)看，現階段我國開(kāi)展
MRCT
指導原則并不完善，而美歐日支持
MRCT
數據的力度比較大。
對此，中國工程院院士、國家重大新藥創(chuàng )制重大專(zhuān)項技術(shù)總師桑國衛指出：
“
近年來(lái)，雖然我國的新技術(shù)得到了快速發(fā)展，但我們參與
MRCT
的數量還相對有限，這和目前我們開(kāi)展臨床試驗的能力水平密切相關(guān)。
‘
十三五
’
期間，我們的大方向還是支持
GCP
中心建立，成立
10
～
15
個(gè)全國性的
GCP
指導示范中心。
”
美國接受?chē)馀R床試驗數據的要求分為兩種：第一種，用國外非
IND
臨床試驗數據支持美國
IND
或
NDA
。臨床試驗要符合
GCP
標準
和要求，且
FDA
在認為需要時(shí)可以進(jìn)行現場(chǎng)檢查，以核實(shí)試驗數據的可靠性。第二種，全部用國外臨床試驗數據支持
NDA
。數據適用于美國人群和美國的醫療實(shí)踐，臨床試驗由有認可資質(zhì)的研究者完成，且數據無(wú)需通過(guò)現場(chǎng)檢查即可認為是可靠的，
FDA
也可以通過(guò)現場(chǎng)檢查或其他方式確認其可靠性。
目前，歐盟已經(jīng)發(fā)布了《關(guān)于歐盟地區外臨床試驗結果推論至歐盟人群的意見(jiàn)》，分析了
11
份在審批中將歐盟外臨床試驗結果外推到歐盟遇到困難的新藥上市審評。他們在
藥品
上市審評的關(guān)注點(diǎn)是，臨床試驗是否符合倫理原則和
GCP
要求，數據質(zhì)量是否有保障，試驗結果對歐盟人群是否適用。
日本強調必須嚴格符合倫理原則和
GCP
要求，
PMDA
能夠對任一參加臨床試驗的機構進(jìn)行現場(chǎng)檢查。評估臨床試驗結果時(shí)，會(huì )對有效性和安全性的整體結構和日本亞組結果進(jìn)行一致性評估，但日本要求
MRCT
需要在日本進(jìn)行
Ⅰ
期臨床試驗。整體來(lái)看，日本鼓勵藥物研發(fā)機構參加全球早期探索性試驗，包括劑量探索試驗。
有效規避試驗誤差
桑國衛指出，從監管角度看，應用
MRCT
數據支持注冊需要從
3
個(gè)方面進(jìn)行審評：一是可接受性，試驗設計方案不僅要合理，數據質(zhì)量也要較高，并符合倫理原則及
GCP
要求；二是適用性，得到結果的療效和安全性可用于本地區的患者；三是一致性，藥物效果各地區間的一致性。
蘇嶺也認為，
MRCT
試驗最理想的情形是所有地區及其監管部門(mén)就單一終點(diǎn)指標或指標群達成共識，這樣就可對該臨床試驗的成功與否有明確無(wú)誤的判斷。對于在不同地區可能有不同理解或測量方法的終點(diǎn)指標要給予特別關(guān)注，如住院、量表。在無(wú)法達成共識時(shí)，不同地區可以評估不同的主要終點(diǎn)指標，同時(shí)在統計學(xué)分析時(shí)無(wú)須進(jìn)行多樣性調整。
那么，在確證性
MRCT
劑量的選擇上應該怎么做？蘇嶺表示，所有參加確證性
MRCT
的地區原則上應使用相同的劑量。在
Ⅰ
～
Ⅱ
期臨床研發(fā)中應進(jìn)行相應的
PK
或
PD
研究，以判斷有無(wú)重要的地區差異。如果早期研究證明，在某一地區藥物劑量或暴露或量效關(guān)系有明顯的不同，在該劑量能產(chǎn)生相似的治療效果并有可接受的安全性的前提下，則可以考慮在該地區使用不同的劑量進(jìn)行試驗。
另外，在
MRCT
總病例數和各地區病例數分配上，北京
醫院
臨床試驗研究中心主任李可欣指出，總病例數的計算應基于匯總所有地區的數據，就藥物治療的額總體效果的統計學(xué)檢驗來(lái)確定。目前，各地區病例數分配存在五種可能：
1.
各地區有足夠病例數顯示地區間治療結果有趨勢一致性；
2.
各地區有足夠病例數顯示地區治療結果與總體結果呈一定比例，如某一地區的治療結果是總體結果的
50%
；
3.
各地區病例數按患病率高低比例分配；
4.
在一個(gè)或多個(gè)地區有足夠病例數達到統計學(xué)顯著(zhù)性；
5.
在一個(gè)或多個(gè)地區有最小病例數要求。
同時(shí)，為計劃病例數和評估地區間一致性，在計劃和設計
MRCT
時(shí)，如果能事先確定某些地區在相關(guān)的內在和外在因素上是相似的，則可以將某些地區合并，成為合并地區，如東亞、歐洲、北美等?；驅⒛承┑貐^中的某個(gè)亞組合并，組成合并人群，如居住在亞洲和美洲的中國人、居住在北美和歐洲的白種人等，但這些合并必須事先確定并寫(xiě)入臨床試驗方案。