作為醫學(xué)科技創(chuàng )新的重要戰略布局，我國自

2008

年起正式實(shí)施

“

重大新藥創(chuàng )制

”

國家科技重大專(zhuān)項。據統計，截至

2015

年年底，中央財政投入近

128

億元，各方配套經(jīng)費近

200

億元，傾力支持該專(zhuān)項的

1595

個(gè)立項專(zhuān)題，一批中國原創(chuàng )的新藥由此破繭成蝶，脫穎而出。

1

月

14

日由國家衛生計生委指導，健康報社主辦的

2017

中國衛生與健康科技創(chuàng )新發(fā)展高峰論壇在京召開(kāi)。部委領(lǐng)導、兩院院士、資深專(zhuān)家齊聚一堂，分享衛生與健康科技創(chuàng )新成果和進(jìn)展，謀劃科技創(chuàng )新發(fā)展大計。

而在該論壇的重大新藥創(chuàng )新發(fā)展分論壇上，陳凱先、陳志南、黃璐琦

3

位院士，張永祥、王軍志兩位研究員，國家食品藥品監督管理總局注冊司化藥處楊勝處長(cháng)等領(lǐng)導和專(zhuān)家，就我國

“

重大新藥創(chuàng )制

”

科技重大專(zhuān)項研發(fā)進(jìn)展和趨勢等話(huà)題進(jìn)行了深入剖析，清晰勾勒出我國由制藥大國向制藥強國加速轉變的宏偉藍圖。

一

不能滿(mǎn)足于跟跑和并跑

——

上海市科協(xié)主席陳凱先院士

醫藥研發(fā)的重心隨著(zhù)世界疾病譜的變化也在不斷調整，生物技術(shù)藥在全球范圍內增長(cháng)速度相當之快，但全球藥品市場(chǎng)的

50%

仍被化學(xué)藥品所占據，化學(xué)藥在促進(jìn)醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展、保障人類(lèi)健康方面仍然占據最重要的位置。從全球來(lái)看，新興市場(chǎng)國家的藥物研發(fā)不斷崛起，占據越來(lái)越大的比重。

近十幾年來(lái)，我國醫藥工業(yè)總產(chǎn)值一直保持著(zhù)平穩快速的增長(cháng)：從

2001

年的

2143

億元穩步增長(cháng)到

2015

年的

2.7

萬(wàn)億元左右，

2001

年

~2010

年的復合增長(cháng)率高達

21.9%

。我國的藥品實(shí)物產(chǎn)量也已躍居世界第一，我國醫藥市場(chǎng)也已經(jīng)超越日本位居世界第二。

2004

年

~2010

年的生物醫藥銷(xiāo)售收入復合增長(cháng)率同樣以

16.4%

高居世界第一。

這些數字背后可以看到廣闊的前景，但是也隱含著(zhù)我國的研發(fā)創(chuàng )新與醫藥產(chǎn)業(yè)強國之間存在著(zhù)巨大的差距。我國第一個(gè)有自主知識產(chǎn)權的喹諾酮類(lèi)藥物出現在

2009

年，比國際上晚了

40

年；第一個(gè)非甾體抗炎藥比國際上晚了

12

年；第一個(gè)靶向抗腫瘤藥物比國際上晚了

10

年。這幾個(gè)數字背后，反映出的是我國化學(xué)創(chuàng )新藥物正在不斷縮短與國際的差距。

重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項的實(shí)施有力地推動(dòng)了創(chuàng )新藥物的研發(fā)。

“

十一五

”

期間，重大專(zhuān)項在化學(xué)藥的部署方面，共安排專(zhuān)項投入

10

億元左右，支持項目

300

多項；

“

十二五

”

期間支持的項目增加到接近

600

項，其中一部分是從

“

十一五

”

延伸而來(lái)，支持的經(jīng)費增加到

22

億元，新審批進(jìn)入臨床或取得新藥證書(shū)的研究成果顯著(zhù)增加。

重大專(zhuān)項實(shí)施以來(lái)，我國藥物創(chuàng )新體系建設成績(jì)顯著(zhù)，初現雛形，在新藥篩選、藥代、制劑等平臺建設，以企業(yè)為核心的創(chuàng )新孵化基地建設，關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)等方面都取得了令人驕傲的成績(jì)。在全球最重要的

4

種國際性藥物化學(xué)期刊上，我國

1991

年

~2000

年發(fā)表文章

90

篇，

2001

年

~2010

年發(fā)表文章數量猛增到

1720

篇。以其中最重要的一種藥物化學(xué)雜志

JMC

為例，

2008

年以前，我國在該刊上發(fā)表論文數及投稿錄用率遠低于歐美及日本和印度等國；

2009

和

2010

年，這兩項數據就有了較快上升，其中

2010

年的發(fā)表論文數與德國并列第五，占該刊發(fā)表論文總數的

5.43%

。

我國的醫藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了模仿創(chuàng )新的階段，模仿國外的作用機制和靶點(diǎn)來(lái)創(chuàng )新化合物，取得了不少成績(jì)，研發(fā)了不少創(chuàng )新藥物，但在藥物研發(fā)最為關(guān)鍵的靶點(diǎn)上，我國的創(chuàng )新還很少。重大新藥創(chuàng )制要力爭進(jìn)入原始創(chuàng )新階段，一方面不斷有新的品種出現，同時(shí)也要有新技術(shù)研究的突破來(lái)支撐更持久的創(chuàng )新，把創(chuàng )新提高到更高的水平，從跟跑、并跑，逐漸實(shí)現在一些方面能夠領(lǐng)跑。

二

迎接生物制藥的新挑戰

——

第四軍醫大學(xué)陳志南院士

來(lái)自

Evaluate Pharma

的最新數字顯示，全球生物技術(shù)藥物的產(chǎn)業(yè)和市場(chǎng)規模，已經(jīng)由

2014

年的

1613

億美元增長(cháng)到

2015

年的

1789

億美元，增長(cháng)率高達

10.9%

，遠超全部藥物

2.5%

的增長(cháng)率；同期我國的生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)和市場(chǎng)規模也由

2750

億元增長(cháng)到

2979

億元，年增長(cháng)率為

8.3%

。

在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)

“

三分天下

”

的局面下，抗體藥物是第一大產(chǎn)業(yè)，其

2013

年的全球銷(xiāo)售額為

557.2

億美元，

2015

年就達到了

700

億美元。截至目前，美國

FDA

和歐盟

EMEA

批準的抗體藥物已經(jīng)達到

63

個(gè)，近

700

億美元的全球銷(xiāo)售額也幾乎來(lái)自這

63

個(gè)抗體藥物。除了主要用于腫瘤和

RA

治療，近年來(lái)藥企相繼研發(fā)將抗體用于非癌適應證，諸如哮喘、血脂異常、多發(fā)性硬化癥等諸多領(lǐng)域，已經(jīng)取得關(guān)鍵進(jìn)展。

我國重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項中的生物藥領(lǐng)域項目中，已經(jīng)上市或取得新藥證書(shū)的有

6

個(gè)，已經(jīng)完成三期臨床試驗的有

10

個(gè)，正在進(jìn)行三期臨床試驗的有

4

個(gè)，二期臨床有

5

個(gè)?？贵w藥物是我國在

“

十三五

”

期間的一個(gè)重要發(fā)展方向，我國應加強抗體發(fā)現技術(shù)平臺的建設，包括修飾性抗體藥物技術(shù)、人源抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)、高親和力抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)、基于抗原表位的新功能表位抗體等。

在生產(chǎn)藥物產(chǎn)業(yè)化技術(shù)平臺方面，我國應重點(diǎn)發(fā)力的方向包括，培養基開(kāi)發(fā)、提純用填料開(kāi)發(fā)、可拋棄型生產(chǎn)線(xiàn)、生產(chǎn)工藝及制劑開(kāi)發(fā)平臺、符合國際標準的大規模生產(chǎn)車(chē)間等。最近國家發(fā)布了《

“

十三五

”

生物技術(shù)發(fā)展專(zhuān)項規劃》，在對生物技術(shù)藥物的規劃中，就涉及細胞治療、免疫治療、基因治療等。我們要迎接新一輪的挑戰，規劃和規范這些技術(shù)、治療方案等。

三

《中醫藥法》引領(lǐng)中藥創(chuàng )新

——

中國中醫科學(xué)院常務(wù)副院長(cháng)黃璐琦院士

2016

年對于中醫藥事業(yè)的發(fā)展來(lái)說(shuō)，可謂天時(shí)、地利、人和。年初連續發(fā)布的《中醫藥發(fā)展戰略規劃綱要》和《國家

“

十三五

”

規劃綱要》，都明確提出了中醫藥的發(fā)展目標；

8

月，全國衛生與健康大會(huì )召開(kāi)，提出了新的國家衛生政策，堅持中西醫并重，推動(dòng)中醫藥和西醫藥相互補充、協(xié)調發(fā)展，努力實(shí)現中醫藥健康養生文化的創(chuàng )造性轉化和創(chuàng )新性發(fā)展；年底，歷經(jīng)

33

年艱辛歷程，《中醫藥法》終于獲得通過(guò)頒布。

“

十二五

”

期間，重大新藥創(chuàng )制重大科技專(zhuān)項，支持了一批中藥新藥的研制。

2010

年

~2015

年，共有

17

個(gè)品種獲得了中藥新藥證書(shū)生產(chǎn)批件，分別有

4

個(gè)品種進(jìn)入一期臨床試驗、

9

個(gè)進(jìn)入二期臨床試驗、

2

個(gè)進(jìn)入三期臨床試驗，另有

9

個(gè)品種獲得臨床批件即將開(kāi)展臨床試驗。在培育中藥品種的二次開(kāi)發(fā)方面，已經(jīng)形成以系統工程學(xué)為指導的二次開(kāi)發(fā)模式，并且以臨床循證為證據進(jìn)行了大規模的研究，銷(xiāo)售過(guò)億的中藥大品種達到

500

余個(gè)，占中藥工業(yè)總產(chǎn)值的

28%

。

重大新藥創(chuàng )制還促進(jìn)了中藥質(zhì)量的提升和保障，形成了具有中藥特色的理論和技術(shù)體系，并充分利用系統生物學(xué)、生物信息學(xué)、分析化學(xué)等現代科學(xué)技術(shù)，形成了一些評價(jià)方法，一共闡明了

7

大類(lèi)中藥毒性的分子生物學(xué)機制，

5

味有毒中藥外用功能被

2010

版《中國藥典》采納。

在中藥現代理論體系指導下，重大新藥創(chuàng )制也加快了中藥國際化步伐，具體表現包括復方丹參滴丸、血脂康膠囊、扶正化瘀膠囊、穿心蓮片等已在美國完成不同程度的臨床試驗，丹參藥材和粉末等藥材標準進(jìn)入美國藥典，

17

個(gè)草藥專(zhuān)論列入歐盟藥典。

“

十二五

”

期間，重大新藥創(chuàng )制還建成了以中國中醫科學(xué)院中藥研發(fā)技術(shù)平臺為代表的，國際一流的中藥新藥研究服務(wù)大平臺。在這個(gè)平臺上，多項關(guān)鍵技術(shù)取得了突破，其中包括中藥注射劑的研究平臺、中藥霧化吸入制劑研究平臺、復方新藥處方設計、中成藥大品種循證評價(jià)及大品種二次開(kāi)發(fā)等。我國以該平臺為核心，建成了綜合性的中藥新藥的協(xié)同創(chuàng )新的支撐體系，面向國際開(kāi)發(fā)中藥新藥研發(fā)新模式，并形成了產(chǎn)業(yè)化。

《中醫藥法》出臺后，國家鼓勵醫療機構根據本醫療機構臨床用藥需要配制和使用中藥制劑，支持應用傳統工藝配制中藥制劑，支持以中藥制劑為基礎研制中藥新藥。這對醫院院內制劑是一個(gè)明確的定位。保護傳統中藥加工技術(shù)和工藝，支持傳統劑型中成藥的生產(chǎn)，鼓勵運用現代科學(xué)技術(shù)研究開(kāi)發(fā)傳統中成藥，明確了下一步中藥新藥創(chuàng )制中的方向性問(wèn)題。今后的中藥新藥創(chuàng )制應聚焦重大需求，遴選潛力品種，促進(jìn)新藥突破，在以往立項支持品種中，遴選創(chuàng )新性強、療效顯著(zhù)、安全性高的中藥新藥品種，進(jìn)行重點(diǎn)支持，爭取有所突破。針對上市的創(chuàng )新藥物，通過(guò)深入開(kāi)展中藥復雜作用機制的現代研究，大力加強基礎與臨床的結合，探索新的研究模式和方法學(xué)體系，系統闡釋臨床價(jià)值與科學(xué)機制，全面提升科技內涵，培育重磅品種，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展突破。

今后的中藥新藥創(chuàng )制中，要選取至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫典籍所記載的方劑，構建完善的質(zhì)量管理體系，研發(fā)生產(chǎn)品質(zhì)卓越、滿(mǎn)足臨床需求的經(jīng)典名方。中藥新藥創(chuàng )制還應重視經(jīng)典名方及新藥材的研發(fā)；找準重點(diǎn)方向，加快中藥海外注冊步伐；整合技術(shù)平臺，服務(wù)中藥新藥研發(fā)，將以往支持的關(guān)鍵技術(shù)、技術(shù)平臺進(jìn)行整合，實(shí)現平臺網(wǎng)絡(luò )化，有效服務(wù)新藥研發(fā)，充分發(fā)揮已有平臺的支撐作用；促進(jìn)成果轉化，建立信息交流平臺，實(shí)現品種、技術(shù)、平臺等信息共享，促進(jìn)成果轉化。

四

醫藥科技從仿制轉向創(chuàng )制

——

軍事醫學(xué)科學(xué)院研究員張永祥

重大新藥創(chuàng )制的實(shí)施方案明確了

5

大重點(diǎn)任務(wù)，分別是創(chuàng )制新藥方面的創(chuàng )新藥物研究開(kāi)發(fā)、藥物大品種技術(shù)改造，以及技術(shù)平臺、基地聯(lián)盟、關(guān)鍵技術(shù)研究等單項能力建設。

重大新藥創(chuàng )制在

“

十二五

”

期間取得的成績(jì)，獲得了社會(huì )各方的高度評價(jià)，

“

十三五

”

期間的發(fā)展也被給予了厚望。

重大新藥創(chuàng )制促進(jìn)了我國藥物研發(fā)創(chuàng )新體系的逐步完善。目前，已基本建成上中下游緊密銜接的網(wǎng)格化國家藥物創(chuàng )新體系，技術(shù)鏈和產(chǎn)業(yè)鏈逐步融合；多個(gè)國家級藥物創(chuàng )新綜合性大平臺獲得專(zhuān)項滾動(dòng)支持，研發(fā)體系逐漸進(jìn)入世界先進(jìn)行列；一批

GLP

平臺通過(guò)國際認證，達到國際先進(jìn)水平，中國食品藥品檢定研究院成為發(fā)展中國家第一個(gè)

WHO

生物制品標準化和評價(jià)協(xié)作中心；建成了亞洲最大的化合物樣品庫。

在加速推進(jìn)中藥現代化進(jìn)程方面，重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項累積獲得

21

個(gè)中藥新藥證書(shū)，

7

個(gè)臨床批件；有

7

個(gè)品種年銷(xiāo)售額突破了

30

億元，成為名副其實(shí)的大品種；我國的中藥工業(yè)年產(chǎn)值從

2008

年的

1965

億元增長(cháng)至

2014

年的

7302

億元，增長(cháng)了

3.7

倍。

目前，我國已建設企業(yè)創(chuàng )新孵化基地

60

多個(gè)，生物醫藥產(chǎn)業(yè)園及產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟

26

個(gè)，參與企業(yè)

340

余家，形成各具特色的生物醫藥產(chǎn)業(yè)集聚區域，促進(jìn)了區域創(chuàng )新和經(jīng)濟發(fā)展。重大專(zhuān)項的實(shí)施有力帶動(dòng)了醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和企業(yè)創(chuàng )新，實(shí)現了直接經(jīng)濟效益約

1600

億元，產(chǎn)生間接效益約

3000

億元。促進(jìn)規模以上醫藥工業(yè)增加值年均增長(cháng)

13.4%

，居各工業(yè)門(mén)類(lèi)的前列；醫藥工業(yè)主營(yíng)銷(xiāo)售過(guò)百億的企業(yè)由專(zhuān)項實(shí)施前的兩家增至

2015

年的

16

家。

“

十二五

”

期間，有多個(gè)國產(chǎn)藥物在美國、歐盟等海外市場(chǎng)獲批上市；國內

20

余家制藥企業(yè)的生產(chǎn)線(xiàn)通過(guò)歐美等發(fā)達國家

GMP

認證；國產(chǎn)乙腦減毒活疫苗、流感病毒裂解疫苗通過(guò)

WHO

預認證，進(jìn)入

WHO

采購名單；由我國專(zhuān)家研究制訂的丹參等中藥材標準進(jìn)入美國藥典，鉤藤、虎杖、桔梗等列入歐盟藥典，這些都充分說(shuō)明我們國際化發(fā)展非常迅速。

重大新藥創(chuàng )制將圍繞戰略需求和民生現實(shí)需求兩個(gè)維度，突出產(chǎn)品和技術(shù)兩條主線(xiàn)，提升自主創(chuàng )新、轉化應用和國際競爭三種能力，落實(shí)管理改革任務(wù)，優(yōu)化制度環(huán)境，加快成果轉化應用。

“

十三五

”

期間，我國將力爭研制完成

30

個(gè)創(chuàng )新性強、防治重大疾病、市場(chǎng)前景好、擁有自主知識產(chǎn)權的新藥；針對重大疾病防治或突發(fā)疫情、罕見(jiàn)病以及兒童、老年等特殊人群用藥需求，研制一批臨床急需和具有市場(chǎng)潛力的重大品種；推動(dòng)國產(chǎn)藥物、制劑等在發(fā)達國家完成臨床試驗或藥品注冊。同時(shí)依托重大品種研制，突破制約新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的重大核心關(guān)鍵技術(shù)，搶占新藥創(chuàng )制的科技制高點(diǎn)；提升技術(shù)平臺服務(wù)創(chuàng )新、輻射帶動(dòng)的能力和國際化水平。

五

為創(chuàng )新藥安全有效保駕護航

——

中國食品藥品檢定研究院研究員王軍志

生物藥在疾病的預防和治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，科學(xué)系統的質(zhì)量研究與安全評價(jià)是創(chuàng )新藥安全有效的重要保障。

重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項在

“

十二五

”

期間，專(zhuān)門(mén)設立了研究課題，對各類(lèi)創(chuàng )新生物技術(shù)藥物的評價(jià)提供新的支持。目前，已經(jīng)完成了一系列國家一類(lèi)新藥的質(zhì)量標準的研究，包括重組蛋白類(lèi)、基因治療類(lèi)、疫苗類(lèi)，對其評價(jià)標準和控制范圍做出了詳細的研究。

EV71

疫苗是我國生物制藥的一個(gè)重大突破，在重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項支持項目中，有

3

家企業(yè)聯(lián)合攻關(guān)，其質(zhì)量評價(jià)是監管科學(xué)研究的瓶頸。如果不能準確定量研究，就不能保證疫苗的有效，不能進(jìn)行質(zhì)量控制。

EV71

標準品是第一個(gè)由我國主導研制的生物藥國際標準品，為全球

EV71

疫苗研發(fā)提供了

“

標尺

”

；研究?jì)热菁{入國家《預防性疫苗臨床前技術(shù)指導原則》，支持了我國

EV71

疫苗在全球率先上市，保證了我國在手足口疫苗研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

此外，

“

國家疫苗生產(chǎn)菌種全基因組序列及蛋白指紋圖譜庫的建設和應用

”

研究，解決了我國疫苗生產(chǎn)菌毒種質(zhì)控中尚未解決的重大問(wèn)題，首次在國家層面建立了疫苗生產(chǎn)用菌毒種基因組數據庫和蛋白指紋圖譜數據庫，建立了數據管理系統和生物信息分析平臺，并篩選出了相關(guān)質(zhì)控標志物，建立了疫苗生產(chǎn)株多種質(zhì)控新方法。

六

審評審批服務(wù)于研發(fā)創(chuàng )新

——

國家食藥監總局藥化注冊管理司化藥處處長(cháng)楊勝

2015

年

8

月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》，改革大幕正式拉開(kāi)。為鼓勵創(chuàng )新，國家食藥監總局以改革藥品審評審批制度為契機，相繼推行了藥品上市許可持有人制度、仿制藥一致性評價(jià)、化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革、藥品優(yōu)先審評審批等一系列措施，旨在不斷提高藥品質(zhì)量，鼓勵藥物研發(fā)、創(chuàng )新，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結構調整和轉型升級，提升中國制造藥品的國際競爭力。

提高藥品質(zhì)量是藥品審評審批制度改革的核心。在這方面，國家食藥監總局將提高藥品審批標準和開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)作為切入點(diǎn)。實(shí)施化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革傳遞出的一個(gè)重大信號就是鼓勵創(chuàng )新，監管部門(mén)已完善、制訂、轉化技術(shù)指導原則

150

余項，初步形成與國際標準等同的藥品審評技術(shù)指南。截至

2016

年

11

月，已受理新化學(xué)藥分類(lèi)申請

929

件。

在提高藥品質(zhì)量方面，難度最大、耗時(shí)最長(cháng)、意義重大的一項改革就是仿制藥一致性評價(jià)。國家食品和藥品監督管理總局成立了仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)辦公室，專(zhuān)門(mén)負責一致性評價(jià)的總體工作；陸續發(fā)布了

10

個(gè)政策文件和

5

個(gè)技術(shù)指導原則，后續還將適時(shí)發(fā)布政策文件和技術(shù)指導原則，輔助、指導并推動(dòng)企業(yè)開(kāi)展一致性評價(jià)工作；通過(guò)電子方式接受公開(kāi)參比制劑申請備案，已有

2400

多個(gè)備案申請獲得受理。

隨著(zhù)我國醫藥經(jīng)濟的快速發(fā)展和研發(fā)的活躍，藥品注冊申請積壓

“

多

”

、審評

“

慢

”

的問(wèn)題日益突出。為此，國家食藥監總局采取了一系列措施提高效率，包括增加審評人員、建立溝通交流機制、實(shí)行藥品與包材輔料關(guān)聯(lián)審批等。

在當前國家創(chuàng )新驅動(dòng)戰略的大背景下，國家食藥監總局推行了一系列鼓勵創(chuàng )新的舉措，開(kāi)展上市許可持有人制度，鼓勵科研機構研發(fā)創(chuàng )新的積極性；以具有臨床價(jià)值的新藥和臨床急需的仿制藥為導向，實(shí)行優(yōu)先審評審批；開(kāi)展臨床試驗數據核查，構建良好的創(chuàng )新研發(fā)環(huán)境。

整理

/

健康報記者

劉志勇